古代の薬用植物ローズマリーには、非常に効果的なアイソフォームが含まれています

Dec 20, 2023

Communications Biology volume 6、記事番号: 644 (2023) この記事を引用

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メトリクスの詳細

KCNQ サブファミリーの電位依存性カリウム (Kv) チャネルは、神経系、心臓、筋肉、上皮において重要な役割を果たします。 さまざまなヘテロマー KCNQ 複合体は脳内で異なる機能を果たしている可能性がありますが、研究や治療のためのヘテロマー サブタイプに特異的な小分子は不足しています。 ローズマリー (Salvia rosmarinus) は、何千年もの間、神経疾患やその他の疾患の薬として使用されてきた常緑植物です。 今回我々は、ローズマリー抽出物がヘテロマーKCNQ3/5チャネルの非常に有効な開口剤であるが、KCNQ2/3には弱い効果があることを報告する。 機能スクリーニングを使用して、ローズマリー由来のフェノール性ジテルペンであるカルノシン酸が、強力で効果が高く、PIP2枯渇耐性のあるKCNQ3オープナーであり、KCNQ5にはあまり影響を与えず、KCNQ1またはKCNQ2には影響を与えないことを発見しました。 カルノシン酸は、KCNQ2/3 ヘテロマーよりも KCNQ3/5 に対して高度に選択的です。 医薬化学、インシリコドッキング、および突然変異誘発により、S4-5リンカーアルギニンとのカルボン酸グアニジニウムイオン結合がカルノシン酸のKCNQ3開口能力の根底にあることが明らかになり、KCNQ3/5に対するその効果は、ユニークな治療可能性と古代の分子基盤を示唆しています。ローズマリーの神経治療的使用。

電位依存性カリウム (Kv) チャネルは、細胞の興奮性とタイムリーな細胞膜の再分極に不可欠な厳密に制御されたプロセスで、K+ イオンが細胞膜全体に急速に拡散するための導管を提供します。 KCNQ (Kv7) サブファミリーの Kv チャネルは、それらが果たす役割、発現される組織、およびそれらが促進する生理学的プロセスにおいて非常に多様です1。 この多用途性は、KCNQ 細孔形成αサブユニットが相互に、また制御サブユニット、特に 1 回膜貫通 KCNE サブユニットのサブユニットとヘテロ多量体化する能力によって大部分説明されます。 KCNE サブユニットとの複合体の形成は、KCNQ1 にとって特に重要です。KCNQ1 は、心臓、甲状腺、膵臓、内耳、胃腸管などの多様な組織での役割を可能にする、劇的に異なる特性を持つ 5 つの KCNE アイソフォーム (1 ～ 5) のそれぞれと複合体を形成することができます。そして脈絡叢2。 KCNQ2-5 の場合、多様性のほとんどはサブファミリー内のヘテロマー化から生じます 3,4,5 が、KCNQ4/5 チャネルは血管内で KCNE4 と複合体を形成します (たとえば 6,7)。

中枢神経系では、主要な KCNQ サブユニットは KCNQ2、3、および 5 であり、聴覚ニューロン (および内耳の有毛細胞) では、KCNQ4 の発現プロファイルがより限定されていると考えられています。 KCNQ2/3 ヘテロマーは、主要なニューロン KCNQ チャネル タイプと考えられており、ニューロンの興奮性の制御に不可欠なニューロンの M 電流 (ムスカリン受容体阻害電流) を生成するために最も重要です。 実際、KCNQ2/3 チャネルは、軸索の最初の部分に位置し、活動電位が伝播するかどうかを制御するニューロンのゲートキーパーとして機能します。 ヒトにおける機能喪失型突然変異、マウスにおけるノックアウト、または薬理学的阻害によって、KCNQ2 または KCNQ3 のいずれかの活性が低下すると、ニューロンの過剰興奮や、発作や発達遅延などの障害が引き起こされます。 KCNQ3/5 チャネルは CNS にも存在する可能性があり、KCNQ2/5 および KCNQ2/3/5 複合体は最近、タンパク質化学技術を使用して検出されました 3,4,5。

KCNQ2 機能喪失型遺伝子変異は新生児発症てんかん性脳症と密接に関連していますが、KCNQ3 および KCNQ5 の機能喪失型変異、およびこれら 3 つの機能獲得型変異も、さまざまな程度のてんかんと関連しています。重症度と発達遅延の関係8、9、10。

CNS において考えられるさまざまなヘテロマー KCNQ 複合体の組み合わせの複雑さ、それらの異なる空間的および時間的発現、それらの発現の潜在的に動的な性質、およびヘテロマーだけでなくホモマーの可能性を考慮すると、神経生理学および疾患における神経細胞の KCNQ アイソフォームの役割を理解することは困難です。発現しているKCNQチャネル4． 研究および/または治療目的で、脳内の異なるKCNQヘテロマーを区別する能力を備えた特定の小分子は不足しており、その価値は非常に高い。 私たちは、植物の民間薬の伝統的な使用法に導かれて、選択的イオンチャネル調節剤を提供する化学工場としての植物の可能性を研究しています11、12、13、14、15、16。 今回我々は、何千年もの間、伝統医学、特に神経疾患の治療や記憶力の改善に使用されてきたローズマリー（Salvia rosmarinus）が、独特のヘテロマー選択性を持つ有効な神経KCNQチャネル活性化剤であることを報告し、その分子機構と化学的根拠を説明する。